來自清華大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家在新冠病毒中發(fā)現(xiàn)了一種生物界全新的RNA加帽機(jī)制，北京時(shí)間10月5日凌晨，有關(guān)這一發(fā)現(xiàn)的論文由國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表。

這一發(fā)現(xiàn)不僅是對(duì)病毒生命過程理解的重要更新，也是在生物學(xué)領(lǐng)域中第一次發(fā)現(xiàn)以蛋白質(zhì)為媒介來介導(dǎo)的RNA加帽過程，拓展了生命科學(xué)中對(duì)核酸加工的認(rèn)識(shí)邊界。

在論文中，研究團(tuán)隊(duì)還闡明了核苷類抗病毒藥物抑制這一過程的分子機(jī)制，提出了全新的“induce-and-lock”（誘導(dǎo)-封閉）的藥物設(shè)計(jì)機(jī)制。

這項(xiàng)成果是由清華大學(xué)教授饒子和、婁智勇團(tuán)隊(duì)與廣州實(shí)驗(yàn)室、上?？萍即髮W(xué)等機(jī)構(gòu)合作完成的。2003年以來，該團(tuán)隊(duì)一直致力于冠狀病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)制的研究。2020年新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，該團(tuán)隊(duì)先后在《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》等頂級(jí)期刊發(fā)表系列論文，為認(rèn)識(shí)病毒的生命過程、研發(fā)抗病毒藥物提供了關(guān)鍵信息，是國(guó)際上新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制研究中最為系統(tǒng)、被引用最多的研究成果之一，曾入選“2021年度中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”。

此次發(fā)現(xiàn)的RNA加帽途徑，是該團(tuán)隊(duì)又一項(xiàng)重要的系統(tǒng)性工作。帽結(jié)構(gòu)在細(xì)胞中廣泛存在，在細(xì)胞生命活動(dòng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在高等生物細(xì)胞中，帽結(jié)構(gòu)可以維持mRNA的穩(wěn)定性，防止核酸酶對(duì)mRNA的破壞，并可通過帽結(jié)合蛋白參與mRNA與核糖體的識(shí)別，調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯的順利進(jìn)行。病毒會(huì)通過宿主或病毒自身編碼的蛋白質(zhì)，對(duì)病毒mRNA進(jìn)行加帽，其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞中的帽結(jié)構(gòu)完全相同，可以使宿主將病毒mRNA“誤認(rèn)為”是宿主核酸分子，從而逃過宿主天然免疫的攻擊。

新冠病毒是已知RNA病毒中基因組最大的一種病毒。在病毒學(xué)傳統(tǒng)認(rèn)知中，冠狀病毒核酸的加帽通過四步反應(yīng)過程完成?？茖W(xué)家們此次發(fā)現(xiàn)，新冠病毒能夠利用其轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體中的單鏈核酸結(jié)合蛋白nsp9作為媒介來加帽，該過程分為兩個(gè)階段。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，核苷類抗病毒藥物能夠被聚合酶NiRAN結(jié)構(gòu)域，通過類似的機(jī)制共價(jià)連接到nsp9蛋白，進(jìn)而阻止加帽反應(yīng)過程。尤其特殊的是，當(dāng)核苷類抗病毒藥物索非布韋連接到nsp9蛋白后，藥物分子結(jié)合在一個(gè)被稱之為“Nuc口袋”的位點(diǎn)，并通過其核糖基團(tuán)上的化學(xué)修飾，誘導(dǎo)NiRAN結(jié)構(gòu)的“S-loop”發(fā)生劇烈的構(gòu)象改變，封閉“G口袋”中GTP分子進(jìn)出的路徑。

這一發(fā)現(xiàn)，不但為認(rèn)識(shí)核苷類抗病毒藥物的作用機(jī)制提供了全新視角，還展示了一種“induce-and-lock”的全新藥物設(shè)計(jì)機(jī)制，為進(jìn)一步發(fā)展高親和力、全新的抗病毒藥物提供了一個(gè)全新的角度。

來源：中國(guó)青年報(bào)