發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體，為新藥研發(fā)帶來曙光——記全球乙肝研究和治療領域最高獎得主李文輝教授

李文輝

乙肝是一種常見的病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊?。國家衛(wèi)健委疾控局發(fā)布的《2019年全國法定傳染病疫情概況》顯示，病毒性肝炎依然是我國法定報告?zhèn)魅静≈袌蟾娌±龜?shù)第一的乙類傳染病。日前，北京生命科學研究所資深研究員、清華大學生物醫(yī)學交叉研究院教授李文輝博士，憑借其在推動乙肝科研和治療方面做出的杰出貢獻，榮獲全球乙肝研究和治療領域最高獎——巴魯克·布隆伯格獎。

自2007年回國至今，李文輝及其團隊一直潛心致力于乙肝和丁肝病毒的感染研究。乙肝和丁肝病毒入侵人體細胞的共同受體的發(fā)現(xiàn)，為攻克病毒性肝炎增添了濃墨重彩的一筆。

打開乙肝病毒感染機制的“大門”

初冬的北京，記者驅車前往位于北五環(huán)外的北京生命科學研究所，在那里，見到了正在辦公室讀英文文獻的李文輝?！斑@個研究所集納了眾多學科，這里開展的研究也都基于學科交叉……”李文輝的表情和言語間流露著對科研的熱忱，“我在這里待的時間遠比在家多?！?/span>

2001年，李文輝在協(xié)和醫(yī)科大學獲博士學位，隨后赴美國哈佛醫(yī)學院從事博士后研究，后擔任講師。2003年“非典”暴發(fā)后，李文輝迅速與同事展開SARS病毒研究，并在國際上率先發(fā)現(xiàn)該病毒的受體ACE2，為深入認識“非典”打下重要科研基礎。2007年，他回國加入北京生命科學研究所，從事乙肝和丁肝病毒的感染研究。

“選擇做乙肝研究，是希望能幫助揭示乙肝病毒感染的機制，推動對乙肝的治療。”李文輝介紹，乙肝病毒基因組僅為人類基因組的百萬分之一，該比例相當于一名一米二的學生站在地球上，而且乙肝病毒外形為“地堡”狀，與冠狀的SARS病毒相比，其外部蛋白結構更加復雜。

要想明確乙肝病毒感染機制，首先需找到乙肝病毒的受體。“病毒必須先與肝臟細胞表面的受體分子結合，才能進入宿主細胞內，實現(xiàn)對人體的感染。找不到受體這扇‘大門’，就更不可能‘進院’了?！崩钗妮x說。

自美國醫(yī)學家、諾貝爾生理學及醫(yī)學獎得主巴魯克·布隆伯格在上世紀70年代發(fā)現(xiàn)乙肝病毒后，全球的科學家都相繼加入“尋門”之旅，然而之后的40多年里仍無法覓其蹤影。

“我喜歡做有挑戰(zhàn)性的工作，年輕的科研人員更要勇敢嘗試。”這是李文輝常跟學生們強調的一句話，也是他自己堅定的信條。2012年1月，李文輝團隊找到了乙肝和丁肝病毒入侵人體細胞的共同受體——NTCP（牛磺膽酸鈉共轉運蛋白）。同年11月，相關論文在學術期刊上發(fā)表后，在國際學術界引發(fā)轟動。

“我在北生所尋找乙肝病毒受體的工作是幾乎從零基礎開始的?？茖W探索就像是一個走迷宮的過程，不停地走，把走錯的地方做標記，然后再探索、試錯，不斷修正?！崩钗妮x說。

2020年11月12日，李文輝收到獲全球乙肝研究和治療領域最高獎——巴魯克·布隆伯格獎的郵件通知，這是迄今為止我國大陸科學家首次獲此殊榮。

里程碑式的成果為乙肝研究帶來新突破

乙肝仍舊是威脅人類健康的重要疾病，當前全世界仍有超過2.4億慢性乙肝患者，而中國感染乙肝病毒的人群約有8000萬人，每年約30萬人死于慢性乙肝相關疾病。由于現(xiàn)有藥物不能根治乙肝，大部分患者必須終身服藥。

目前人類對乙肝病毒的認識仍比較有限，因此李文輝也希望通過相關研究拓展人類對未知世界的認識邊界。

“一旦發(fā)現(xiàn)受體后，一系列問題都會突破?！崩钗妮x說，“準確定位受體后，可以建立一個很好的研究模型，在實驗室里能夠看到病毒感染的過程，從而尋找阻斷和防治的手段，對藥物的研發(fā)也是至關重要的?！?/span>

此次李文輝榮獲巴魯克·布隆伯格獎，得到了多位國際同行的認可。與邁克爾·亨頓一起榮獲2020年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的哈維·阿爾特和查爾斯·賴斯，均對李文輝的研究成果及貢獻給予高度評價。

哈維·阿爾特說：“在對乙肝病毒逐步深入了解的過程中，李文輝博士的研究成果為阻斷受體的療法提供了依據(jù)，具有里程碑式的意義?！?/span>

查爾斯·賴斯評論稱：“對難現(xiàn)蹤影的乙肝病毒受體的追蹤持續(xù)了數(shù)十年，世界上一些最好的實驗室都在嘗試解決這個問題，但均以失敗告終。李文輝團隊的成功為乙肝病毒學提供了全新的工具，并重新激發(fā)了學界對實現(xiàn)慢性乙肝感染功能性治愈夢想的雄心。”

根據(jù)1976年諾貝爾醫(yī)學或生理學獎得主巴魯克·布隆伯格博士的名字命名的這一獎項，由位于美國賓夕法尼亞的乙肝基金會設立，旨在獎勵對乙肝相關科研和治療做出重要推動和顯著貢獻的個人，被譽為該領域的最高榮譽。

發(fā)現(xiàn)乙肝和丁肝病毒受體NTCP的過程，對李文輝來說是難以忘卻的。2012年1月的一個深夜，經(jīng)過質譜分析鑒定等測試的成功“亮燈”，確定了目標分子為NTCP，當時的李文輝并沒有感到特別意外，反而是意料之中的平靜。

“我們在研究過程中的不斷積累，已指向NTCP可能就是目標受體，但科學只相信證據(jù)?！崩钗妮x說，在探索和研究的過程中，從一次次的失敗中學習和提高，路徑就會逐漸清晰。

乙肝病毒受體的發(fā)現(xiàn)，不僅讓病毒如何進入宿主細胞變得清晰，也為進一步的研究提供了堅實的基礎。

為新藥研發(fā)帶來曙光

用李文輝的話說，受體的發(fā)現(xiàn)為整個乙肝病毒的研究打開了新局面。乙肝問題之所以難以攻克，問題就在于人類對其感染機制認識不清?！耙郧皩τ谶@類基本的問題都沒有搞清楚，細胞層面的機制不夠清晰明確，用的研究模型也不能準確反映病毒感染過程?！?/span>

因此，找到了病毒的目標受體，對于深入了解乙肝的感染機制、建立更好的體外和動物研究模型，以及新藥研發(fā)都具有至關重要的意義。李文輝說：“我們希望能夠在有限的治療期內實現(xiàn)停藥的效果，達到臨床治愈或功能性治愈?！?/span>

為了不讓科研成果變“陳果”，盡快造福社會，從實驗室到生產(chǎn)應用和產(chǎn)業(yè)化的“最后一公里”，李文輝的夫人、北京生命科學研究所生物制品中心主任隋建華分擔起了這個重任。

目前新藥研發(fā)的曙光已經(jīng)初現(xiàn)。記者了解到，基于該項研究成果開發(fā)的第一個乙肝候選藥物為國際首創(chuàng)，已進入臨床試驗，目前進展順利；其余多個相關候選創(chuàng)新藥物，部分正在進行臨床前研究，有的已開始準備申報臨床試驗。

李文輝和夫人隋建華是大學同學，多年來，二人一直潛心科研，探索研發(fā)新藥和新療法。畢業(yè)于北京大學分子生物學與生物化學系的博士李聰從2013年起便來到北京生命科學研究所，成為李文輝實驗室的學生?！袄罾蠋熀头蛉藢蒲械膶Ｗ⒑蜔崆樽屛矣∠笊羁獭＿B在食堂吃飯時，李老師和隋老師都會學術探討，也經(jīng)常會有不同的意見分歧，二人都展現(xiàn)出對學術極其嚴謹認真的態(tài)度。”李聰說，“平時工作中，李老師最大的特點就是鼓勵我們要敢于思考，大膽嘗試，在實踐中磨煉自己?！?/span>

“年輕人要敢于質疑、敢于挑戰(zhàn)，勇敢試錯，科研就是不斷探索的過程?！崩钗妮x說。

在他看來，成功發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體是給病毒找準了“定位”，也讓科研站上新起點?！耙粋€病毒用什么樣的方式‘進門’，進入后又以怎樣的機制維持存在，如何用藥物來有效阻斷，這些都需要不斷研究和發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在大家對未來徹底戰(zhàn)勝乙肝懷有信心。”

來源：新華網(wǎng)